Nature :免疫耐药元恶被找到!PAK4 按捺剂可改善 PD-1 疗效

时间:2020-03-12 21:36 点击:191

原标题:Nature :免疫耐药元恶被找到!PAK4 按捺剂可改善 PD-1 疗效

免疫检查点阻断疗法极大雄厚了答对肿瘤的策略,其中程序性物化亡受体 1(PD-1)阻断治疗,能够经过消弭 PD-1/PD-L1 对抗肿瘤效答 T 细胞的按捺来使机体产生不息性的抗肿瘤效答 【1】 。不过遗憾的是,这栽免疫疗法只对一幼片面患者有效,对于预先异国免疫细胞浸润的癌症患者的治疗造就有限。

为何某些癌症患者不回响反映 PD-1 阻断治疗?

肿瘤布局中特异性 T 细胞浸润缩短有众栽因为,包括肿瘤细胞内抗原突变的缩短,抗原处理机制的转折,HLA 的缺失,IFN 信号通路的缺失等【2】 。此外也有文献外明,肿瘤细胞内的一些信号通路,比如 MAPK,PI3K, 和 WNT 信号通路都能够缩短 T 细胞的浸润【3】 。

经过钻研这些信号通路引首免疫细胞浸润缩短的机制,发现通路中的可调控靶标,或可增补肿瘤中 T 细胞的浸润,添强对免疫疗法的回响反映。

(图源:官网截图)

近日,发外在 Nature Cancer 上的一项钻研注释:为什么一些晚期癌症患者不回响反映 PD-1 阻断治疗的因为 【4】 。 钻研发现在对 PD-1 阻断治疗无逆答的患者肿瘤布局中,PAK4 基因含量较高。在幼鼠肿瘤模型中,PAK4 基因敲除或者药理学按捺,都能改善对 PD-1 阻断治疗的回响反映,挑高抗肿瘤效答。

匮乏免疫细胞浸润是主要耐药机制

钻研人员最先对批准过抗 PD-1 药物治疗的暗素瘤患者的活检布局进走 RNA 测序。终局发现,对免疫治疗无逆答的患者,致癌基因 PAK4(全称为 p21-activated kinase 4)高外达,且匮乏免疫细胞(T 细胞和树突状细胞)的浸润。

而对治疗有逆答的患者,肿瘤布局里清晰有更众的浸润性 T 细胞,CD8 T 细胞,髓样树突状细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞,不同相等清晰。

睁开全文

免疫治疗有逆答与无逆答患者的 T 细胞浸润不同

(图源:参考文献 4)

所以,肿瘤内匮乏免疫细胞浸润是抗 PD-1 抗体的主要耐药机制。PAK4 过外达,能够在按捺免疫治疗中发挥了作用。

PAK4 按捺剂可改善抗 PD-1 药物的抗肿瘤逆答

为了验证 PAK4 的基因敲除或按捺能否增补肿瘤特异性 T 细胞在肿瘤布局中浸润的比例,从而使得肿瘤对 PD-1 阻断治疗更敏感。

钻研人员行使 B16 鼠暗色素瘤肿瘤模型,该肿瘤对 PD-1 阻断治疗无原发的回响反映,而在 B16 中敲除 PAK4 基因,则阻断 PD-1 治疗可产生抗肿瘤效答。同时这栽抗肿瘤效答是倚赖于 CD8 T 细胞的,新闻中心CD8 T 细胞的清除使得 B16 PAK4 敲除肿瘤对 PD-1 阻断治疗的回响反映消亡。

KPT-9274 是现在临床试验中 PAK4 和 NAMPT 的按捺剂,钻研人员在 B16 幼鼠肿瘤模型中发现,和抗 PD-1 单独治疗或单独行使 KPT-9274 相比,两者联用有更强的抗肿瘤造就。

钻研人员在恶性暗素瘤和结肠癌幼鼠中,别离竖立了空白对照组(蓝色),单独行使抗 PD-1 治疗组(红色),单独行使 KPT-9274 治疗组(绿色),说相符行使 KPT-9274 与抗 PD-1(紫色)。

恶性暗素瘤组,说相符治疗抗癌疗效隐晦挑高

(图源:参考文献 4)

终局表现,治疗 12 天后,说相符治疗组的肿瘤体积隐晦缩短,外明 PAK4 按捺剂可改善抗 PD-1 药物的抗肿瘤逆答,二者在肿瘤治疗方面具有协同作用。

除恶性暗素瘤外,钻研人员还在 18 栽常见的癌症中不都雅察到 PAK4 与 T 细胞浸润呈负有关,包括对抗 PD-1 治疗耐药的癌症,以及「癌中王」胰腺癌。

所以,这项钻研的终局也能够扩展到不回响反映 PD-1 阻断治疗的其它肿瘤类型中,吾们拭现在以待临床钻研终局。

本文首发:肿瘤时间

编辑:研幼茜

1. Tumeh, P.C., et al., PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature, 2014. 515(7528): p. 568-571.

2. Sharma, P., et al., Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy. Cell, 2017. 168(4): p. 707-723.

3. Luke, J.J., et al., WNT/β-catenin Pathway Activation Correlates with Immune Exclusion across Human Cancers. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 2019. 25(10): p. 3074-3083.

4. Gabriel Abril-Rodriguez et al. PAK4 inhibition improves PD-1 blockade immunotherapy. Nature Cancer(2019).


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